特工汉纳威在布拉格执行任务时遭伏击身亡，随身携带的核机密文件被冷血女杀手莫伦截获。情报显示，莫伦受雇于恐怖组织“辛迪加”，计划将核弹密码出售给极端势力，引发全球核危机。此时，IMF特工伊森·亨特因情报泄露被列为叛徒，被迫在无任何支援的情况下行动。他集结了技术专家班吉与神秘特工布兰特，三人从莫斯科潜入克里姆林宫，试图追踪文件线索，却遭遇炸弹袭击，克里姆林宫陷入火海。伊森被栽赃为恐怖分子，全球通缉。线索指向迪拜。伊森与班吉潜入世界第一高楼哈利法塔，在数百米高空的外墙玻璃上展开惊险攀爬，成功潜入服务器机房获取交易信息。然而，莫伦识破计划，双方在沙尘暴中展开飞车追逐与枪战，伊森凭借惊人胆识夺回关键芯片，却发现文件已被加密上传至孟买。最终，伊森在孟买追查至莫伦的藏身点，与班吉、布兰特里应外合，在火车上与莫伦及其手下展开殊死搏斗。伊森成功夺回核弹密码，并揭露布兰特正是当年因任务失败而自责的前特工。影片以伊森洗清罪名、莫伦被绳之以法告终，但“辛迪加”的阴影依旧笼罩着IMF的未来。